Le Transporteur de Drogues Mrp1 Et La Chimior sistance Des Cancers

L'acquisition du phénotype de résistance des cancers est souvent corrélée ŕ l'expression de transporteurs membranaires appartenant ŕ la superfamille des transporteurs ABC ("ATP-Binding Cassette"). Un de ces transporteurs, MRP1 ("Multidrug Resistance Protein 1"), permet l'efflux de nombreux substrats. Dans un premier temps, ce travail a porté sur l'étude des domaines de fixation des nucléotides isolés. Une étude biochimique a montré leur caractčre fonctionnel asymétrique concernant les nucléotides, prouvant que seule la séquence primaire de ces NBD est responsable de cette fonctionnalité différentielle. L'étude de la fixation de substrats sur les NBD, a montré que ceux-ci pourraient avoir un rôle dans la fixation des substrats. La deuxičme étape de ce travail a concerné la caractérisation de l'activité des énantiomčres du Vérapamil. Les résultats ont montré que le S-vérapamil est l'isomčre responsable de la stimulation du transport du GSH, conduisant ŕ la mort des cellules surexprimant MRP1. Le R-vérapamil est caractérisé comme un inhibiteur de MRP1. Ces résultats ont des répercussions importantes en termes de potentiel thérapeutique.